HSG、ERK1/2与COPD相关性研究
王新星 杨 义 葛正行*
贵州中医药大学第二附属医院 贵州 贵阳 550000
【摘 要】COPD外周气道内慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生，导致气道壁结构重构。气道重建是COPD各种病理变化的导火索，进一步研究气道重建将有助于COPD的研究本质。HSG基因是目前研究的热点，其可能通过Ras-Raf-MEK-ERK1/2信号通路发挥作用，达到抑制细胞增殖的目的，目前的研究主要是在肿瘤、血管等方面，在肺部相关疾病，尤其是COPD中的研究尚未深入，现就其关系作一综述。
【关键词】HSG；ERK1/2；COPD；气道重建
1 HSG基因与COPD气道重建
陈光慧等[1]通过实验首次发现和确证其显著抑制Ras-Raf-MAPK通路，从而有效地抑制细胞周期和多种细胞的增殖。因而又将此基因命名HSG(hyPerPlasia suPPressor gene，细胞增殖抑制基因)。HSG在大鼠和人之间具有高度同源性（95.2%）[2]。HSG通过ERK信号通路阻滞细胞周期而实现抑制细胞增殖，其机制可能是通过遏制Ras-Raf-ERK1/2传导，使细胞周期停滞于G0/G1期 [3]。HSG在G0/G1期高表达，细胞周期定位于S期时，其表达量下调[4]。而Mfn2过表达时ERK1/2的磷酸化水平降低，Ras-ERK1/2信号通路是连接细胞膜表面受体与基因表达之间的通路，可能是磷酸化HSG/Mfn2的一个下游通路[5]。HSG利用P21ras特性结构与Ras蛋白结合来抑制Ras-ERK1/2信号传导通路，从而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。而在删除此结构后，HSG丧失了抑制ERK1/2磷酸化和细胞生长的作用 [1]。而PKA是cAMP（第二信使）最主要的效应分子，去除PKA可抑制ERK1/2磷酸化，那么HSG的PKA磷酸化位点可能是上游信号通路对其进行调控的靶点[6]。
2 ERK信号通路在气道重建中的作用
ERK1/2包括ERK1（分子量44KD）和ERK2（分子量42KD）两个亚型[7]。Ras是单聚体GTP酶蛋白，当PDGF与细胞表面相应受体结合→酪氨酸残基磷酸化→与Grb2结合→结合Ras蛋白→形成Ras蛋白复合体→热休克蛋白的作用→释放GDP→与磷酸结合→GTP，Ras蛋白被激活，启动Ras-Raf-MEK-ERK途径，ERK磷酸化而活化，将胞外信号传递到胞内[8-9]。
3 总结
ERK1/2具有沟通细胞内外信号的枢纽作用，该通路上存在多个位点，以磷酸化活化对外来刺激信号作出应答，其激活受TGF-β1、PDGF、MMP-9等的影响，构成一个四通八达的“信号串话现象(crosstalk)”。PDGF、TGF-β1通过ERK1/2信号通路调节金属蛋白酶、金属蛋白酶抑制剂的平衡[10]。漆勇等通过实验显示，21d组和28d组肺组织P-ERK表达分别与对照组比较呈正相关，其在肺组织中的表达增高 [11]。HSG抑制气道成纤维细胞的增殖而参与气道重建，其机制可能是通过调控ERK1/2信号通路，下调TGF-β1、PDGF和MMP-9的表达而实现的。促进HSG表达或抑制ERK1/2激活可能成为干预气道重建的突破点。
参考文献：
[1] Santel A,Fuller MT.Control of mitochondrial morPhology by a human mitofusin[J],2001,114(5): 867-874.
[2] Chen KH,Guo XM.Ddlong MA,et al.Dysregulation of HSG triggers vascular Proliferative disorders[J].Nature Cell Biol, 2004, 6(9): 872-883.
[3] Buend í a JA1,Vallejos C2, Pich ó n-Rivi è re A3. An economic evaluation of trastuzumab as adjuvant treatment of early HER2-Positive breast cancer Patients in Colombia[J]. Biomedica. 2013,33(3): 411-417.
[4] 靳国青,周炜,黄晴,等.血管平滑肌细胞不同细胞周期中Mfn2的表达变化[J].广东医学,2010,09:1081-1083.
[5] 单系金.Mfn2磷酸化修饰对其调控乳腺癌细胞增殖功能的重要性的研究[D].河北:河北联合大学,2014.
[6] 周炜,曹文静,陈莉莉,等.去除Mfn2基因PKA磷酸化位点对血管平滑肌细胞增殖的影响[J].临床心血管杂志,2009,10(25):777-780.
[7] Rak-Mardyla A,Gregoraszczuk EL.ERK1/2 and PI-3 kinase Pathways as a Potential mechanism of ghrelin action on cell Proliferation and aPoPtosis in the Porcine ovarian follicular cells.Physiol Pharmacol.2010.61:451-458.
[8] SeCker GA,Shortt AJ,SamPson E,et al.TGF bet a stimulated re-ePithelialisation is regulated by CTGF and Ras/MEK/ERK signaling[J].ExPcell Res,2008,314(1):131-142.
[9] Zhan S,Chan CC,Serdar B,et al.Fibronectin stimulatesendothelin-1 synthesis in rat hePaticg Pathway[J].Gastroenter-ology,2009,136(7):2345-2355.
[10] 张浩.转化生长因子β1通过ROS依赖的ERK-NF-KB通路对血管平滑肌细胞产生MMP9的影响[D].武汉:武汉大学,2013.
[11] 漆勇，戴志辉，廖晓斌等.P- ERK在COPD大鼠肺气肿形成中的表达研究[J].医学信息,2017,01:76-77.
基金项目：1.《基于HSG信号通路调控及与COPD病程进展和中医证型的相关性研究》 批准号：81473533 国家自然科学基金
2.《苗医药基本理论的深化拓展及应用研究》 贵州省重大应用基础研究（黔科合J重大字[2015]2002）
作者简介：王新星（1991），女，汉族，贵州贵阳，住院医师，硕士学位，主要从事肺系疾病中西医临床研究工作。
通讯作者：葛正行*（1962），男，汉族，贵州贵阳，主任医师，学士学位，主要从事肺系疾病中西医临床研究工作。